Retraso mental, problemas de aprendizaje, déficit de lenguaje e inconvenientes neurológicos son algunas de las características de este síndrome genético, que debe su causa a que el cromosoma 15 materno suele estar mutado o, más raramente, ausente. Sin cura hasta el momento, sin embargo existe toda una línea de investigación que promete buenos resultados, basados en que sería posible activar el gen paterno, usualmente inactivo, para que supla las deficiencias.

El próximo año se cumple medio siglo de la caracterización que el pediatra inglés Harry Angelman hiciera sobre el síndrome bautizado con su apellido.
Recién en 1987 se identificó con absoluta certeza su origen genético, al descubrirse que el cromosoma 15 es el que porta el defecto, más específicamente el gen denominado UBE3A y con mayor precisión aun pudo determinarse que es el que aporta la madre el que produce el SA. Si el que falla es el paterno, da como resultado otro síndrome, el de Prader-Willi.

Un punto importante a destacar resulta de saber que no hay una transmisión hereditaria del gen defectuoso, sino que ello es producto de una mutación espontánea y azarosa cuya causa se desconoce, por lo que no hay “culpa” alguna en la madre, puesto que ello se produce en alguna de las instancias de la división celular que da origen al nuevo ser.
Tampoco existe evidencia, al menos hasta el presente, que indique que de alguna manera enfermedades maternas o la exposición de la madre a sustancia alguna lo desencadenen.
Respecto de su incidencia, las fuentes varían desde 1 en 10.000 hasta 1 en 25.000, lo que demuestra que no existe un registro estricto de casos, como ocurre con la gran mayoría de las discapacidades.

Por otro lado, hay una leve tendencia a que se manifieste más asiduamente en varones que en niñas, aunque ella no es significativa.
Desde comienzos de la década del 90 del siglo pasado, el síndrome despertó la curiosidad de los investigadores, pese a lo cual, si bien se consiguió, en algunos casos puntuales, disminuir la intensidad de los síntomas y atacar con moderado éxito muchas de sus manifestaciones, todavía no se ha logrado revertir el malfuncionamiento del gen, como ocurre con la inmensa mayoría de los síndromes genéticos. Sin embargo, en los últimos años han aparecido publicaciones que dan cuenta de esa posibilidad.

El síndrome
Se lo caracteriza como un desorden del neurodesarrollo severo que se halla asociado a un retraso mental y que ocasiona distintos inconvenientes en la conducta, el desarrollo, el habla y el aprendizaje, además de manifestar otros síntomas, tales como convulsiones, dispraxia motora, diversos problemas neurológicos, movimientos atáxicos, encefalograma anormal, etc.
En la mayor parte de los casos se constata una deleción, que es la pérdida de un fragmento del ADN de un cromosoma, en este caso, en el 15 materno, mientras que el paterno se halla inhibido.

En una proporción muchísimo menor se debe a que se heredan dos copias del gen paterno y ninguna del materno.
Todavía más raro resulta que si bien el gen materno se halla completo, por alguna razón este nunca se activa, por lo cual es como si no existiera.
La sintomatología más leve es la que produce la segunda alternativa.

Si bien, como en todas las patologías, la intensidad y la variedad de la sintomatología difiere de sujeto a sujeto, existen ciertas características que es usual que se expresen en las personas con SA, ello en relación directa con el mayor o menor grado de compromiso de cada uno.
El retraso mental suele ubicarse entre los grados de grave a profundo, lo que explica la limitación de las posibilidades de adquisición de conocimientos y, al mismo tiempo, la escasa competencia para el habla. Esta característica se presenta en el ciento por ciento de los casos.
En este sentido, aquellos de mejor pronóstico pueden contar con un repertorio de cincuenta o sesenta palabras y hasta ser capaces de elaborar frases simples. Otros, en cambio, tienen su léxico limitado a unos pocos términos y no en todos los casos los utilizan con una intención expresiva. Por fin, algunos no articulan palabra alguna.

Algunos estudios demuestran que es mucho mejor su capacidad receptiva, es decir que comprenden mucho más de lo que son capaces de emitir. Suelen tener buena memoria para los rostros.
En lo que hace a las habilidades motrices, también una nota distintiva del Síndrome, existen dificultades en el equilibrio y en el movimiento que pueden apreciarse a simple vista, tales como dificultades en la marcha, que va desde movimientos desordenados (ataxia) a un andar vacilante, con extremada torpeza, errático e inestable y en temblores de diferente magnitud en los miembros.

Frecuentemente realizan movimientos con manos y brazos y aleteo al deambular.
Ciertas particularidades conductuales también tienen rango universal entre este colectivo.
Aparecen como afectuosos, afables y con una apariencia feliz. Ello hizo que en los primeros tiempos se utilizaran para definirlos términos tales como “marioneta feliz” (el propio Angelman los denominó así) o “síndrome del bebé feliz”, los que fueron dejados de lado por, valga la paradoja, poco felices y altamente discriminatorios.
Resultan personas de risa fácil, que no siempre responde al nivel de estímulo recibido, lo que muestra que son fácilmente excitables.
Al mismo tiempo, otro rasgo que los caracteriza es la hiperactividad y una capacidad atencional muy baja.

Otros signos de alta frecuencia, aunque no aparecen en todos los casos (alrededor del 80%) son:
– Microcefalia.
– Convulsiones. Comienzan tempranamente (antes de los 3 años de edad) y disminuyen con el crecimiento, pero persisten hasta la adultez.
– Trastornos del sueño, sobre todo en edad temprana.
Finalmente, con una asiduidad menor, pueden presentarse, entre otros:
– Problemas de alimentación (chupar y tragar).
– Occipucio plano.
– Estrabismo.
– Lengua protuberante.
– Babeo.
– Hipersensibilidad al calor.
– Escoliosis.
– Constipación.
– Gran atracción por ciertos objetos (agua, plásticos, papeles, etc.).
– Diferencias pigmentarias respecto de la familia (piel, ojos y cabellos más claros).
– Boca ancha, de labios finos, con dientes separados.
– Prognatismo.

En lo que hace a su detección, resulta difícil establecer un diagnóstico de SA antes de los 2 años, por lo que es frecuente que se realice entre esta edad y los 5 años.
Ello se debe a que algunas características del Síndrome (aleteo, ausencia o dificultades con el lenguaje, etc.) pasan desapercibidas en la niñez temprana, puesto que muchas de ellas se confunden con las que son propias de tal época de la vida.

Por otro lado, si bien existen distintos estudios que dan cuenta de la posibilidad de portarlo (el del cariotipo, el FISH –Fluorescence in situ hybridization–, el de metilación del ADN, el del gen Ube3a, encefalograma, etc.), en el mejor de los casos su exactitud llega al 80% de los que lo tienen y, por otro lado, es muy improbable que se lleve a cabo alguna práctica de este tipo si no se perciben indicios que orienten a realizarlo.
Otro aspecto que lleva a su descubrimiento tardío es que no todos los pediatras están entrenados para detectar el Síndrome, por lo que difícilmente se revele su existencia hasta que la sintomatología sea evidente, sobre todo en lo que hace al lenguaje, la marcha y a las características físicas, que pueden pasar desapercibidas, hasta que se hacen más pronunciadas con el paso del tiempo.

Obviamente, no es necesario que todas las cualidades estén presentes para su diagnóstico, sino aquellas que definen su existencia, esto es, las relativas al retraso mental, los problemas de lenguaje y de motricidad.
En lo que hace al tratamiento, hasta el presente este se centra en la atención de los síntomas.
Así, se recurre a anticonvulsionantes para los trastornos de tipo epiléptico y a distintos sedantes para tratar los problemas relativos al sueño y a otros que respondan a la caracterología que presente cada individuo.

Como ayuda general, es usual que se recurra a distintas especialidades para mejorar la calidad de vida y las posibilidades con las que cuentan. Entre otras disciplinas, la kinesiología, la fonoaudiología, la hidroterapia, la musicoterapia y muchas otras pueden aportar a un mejor desempeño en diversas áreas, siempre de acuerdo a los síntomas que cada uno registre.

Activar el gen
Entre las múltiples investigaciones que se llevaron y se llevan a cabo a partir de la determinación genética del Síndrome que abarcan la reducción de las expresiones sintomáticas, determinar cómo es que se produce la mutación, establecer las condiciones en que se efectúa para poder prevenirlo, las relativas a nuevos y mejores tratamientos para reducir la incidencia de los síntomas, etc., sobresale toda una línea a habilitar el funcionamiento pleno del gen, activando el paterno silenciado para que supla las funciones.
Ello es así porque, si bien en la mayor parte de las células del cuerpo el gen UBE3A tienen las dos copias activas, en el cerebro solamente la materna es la que se expresa, por lo que lo que se busca es despertar el gen paterno para que supla las funciones que su par no cumple.
Este gen es el responsable de regular una enzima (la ubiquitina proteína ligasa 3A), que interviene en la degradación de las proteínas que deben ser eliminadas. Se cree que su incorrecta regulación es la que produce, entre otros efectos, el SA.

También intervendría en la producción de una proteína denominada Arc, que resulta esencial para la sinapsis. Un exceso de Arc dificultaría las conexiones, lo que explicaría las deficiencias respecto de la memoria y la capacidad de aprendizaje.
Además de un estudio que viene realizándose desde 2011 en el Departamento de Fisiología Celular y Molecular de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, por el cual se logró activar el gen paterno en animales de laboratorio, con efectos que duraban hasta casi tres meses al suspender el procedimiento, en el que se utiliza el suministro de irinotecan (medicamento para el tratamiento del cáncer) y que se halla en curso, buscando estabilizar los resultados en ratones para pasar a la investigación con seres humanos, existen otros que apuntan a en la misma dirección.

Así, en la Universidad de Brown, en los EE.UU., John Marshall, profesor del Departamento de Farmacología Molecular, Fisiología y Biotecnología, dirige un estudio en el cual se ha logrado restablecer las funciones perdidas en animales suministrando un compuesto denominado CN2097.
Si bien los primeros resultados parecen muy prometedores, según destaca el propio director del proyecto, es necesario ser prudentes, por cuanto todavía falta cumplir con una serie de pasos en el laboratorio antes de pasar a su utilización en la terapéutica de seres humanos, lo que demandará un tiempo que no puede precisarse.
Al mismo tiempo, los investigadores creen que el desarrollo de esta línea puede llevar a que no solamente sea tratable el SA, sino que es posible que sirva para otras afecciones cuya característica principal sean las deficiencias de aprendizaje y de memoria, lo que podría incluir el Alzheimer.
Pero quizás el más avanzado se halle es un estudio que se desarrolla en la Universidad de Baylor, en EE.UU., en el cual su director, el Dr. Arthur L. Beaudet, anunció en un seminario realizado en la Angelman Syndrome Foundation que, tras el éxito logrado en animales de laboratorio, es inminente que se pase a realizar investigación con seres humanos utilizando ciertas drogas denominadas oligonucléotidos, que activarían el gen paterno.

La propia directora de la Fundación expresó al respecto: “Nuestro Comité de Asesoramiento Científico realiza un riguroso procedimiento de evaluación para la concesión de subvenciones y estamos conmovidos por los resultados obtenidos en el laboratorio de Beaudet”.
Un desprendimiento de esta experiencia parece haber llegado a un estado similar.
El Dr. Edwin Weeber, profesor de Farmacología Molecular y Fisiología en la Escuela de Ciencias Biomédicas de la Universiad de South Florida, antiguo colaborador de los investigadores de Baylor, quien ha abierto su propio laboratorio, ha logrado el permiso de la FDA (el ente rector en cuanto a medicamentos en los EE.UU.) para realizar pruebas clínicas con Minociclina, tras los excelentes resultados obtenidos en animales.

El científico destaca que, más allá de los progresos individuales de los distintos grupos, el desarrollo de estas nuevas drogas siempre es un trabajo conjunto entre todos los involucrados, que comparten sus experiencias.
Weeber cree que si bien la casi totalidad de trabajos apunta a niños pequeños, los resultados, de ser confirmados por las pruebas futuras, pueden aplicarse incluso a personas mayores afectadas por el SA.
Pese a esta afirmación, otros investigadores estiman que, si bien los que demuestren el éxito en seres humanos pueden hacer remitir parte de la sintomatología, no se sabe, a ciencia cierta, si es posible y en qué medida ello será así, puesto que si existen daños físicos, ellos no podrían ser revertidos, al menos, no en su totalidad. En todo caso, los pacientes en los que se logre eliminar total o parcialmente los efectos del Síndrome requerirán un trabajo intenso de rehabilitación.

Por otro lado, es un problema a considerar el grado de activación del gen paterno, puesto que, de no ser cuidadosos, podría derivarse en un Síndrome de Prader-Willi.
A su vez, los más conservadores al respecto creen que es preferible iniciar el tratamiento antes de que aparezcan o, a lo sumo, en cuanto se adviertan los primeros signos.
Teniendo en cuenta que usualmente la sintomatología aparece entre los 6 meses y el primer año de vida, los tratamientos tan tempranos implican un riesgo importante. Y siempre subsiste el problema señalado acerca de la detección temprana.

Los numerosos estudios existentes permiten abrigar la esperanza de que en un tiempo relativamente breve pueda hallarse la cura o, cuando menos, un mejoramiento importante en la condición de las personas con SA.
Siempre advertimos acerca de que debemos ser cautos con las expectativas, puesto que no todos los desarrollos llegan a buen final, dado que no es lo mismo lograr el éxito con animales que con seres humanos y que, aun cuando muy probablemente alguna o algunas de estas investigaciones dé con los resultados esperados, a veces los tiempos en que las novedades están disponibles pueden prolongarse más de lo deseado.
Por ello, a esperar sin desesperar.

Fuente: El Cisne