Introducción
El síndrome de Angelman (SA) es una condición genética que afecta al par cromosómico 15, más específicamente al gen denominado UBE3A, disfunción descubierta en 1997.
Heredamos un juego de cromosomas de cada uno de nuestros padres. Cuando en el caso del 15 la falla se produce en el materno, da como consecuencia SA. Si la deficiencia proviene del paterno, nos hallamos ante una persona con síndrome de Prader-Willi.

Lo corriente es que ambos se hallen activos. En el caso del SA, la forma más usual (70 a 75%) implica la deleción (esto es, la falta) de una parte del gen, por lo que este no cumple adecuadamente sus funciones. Menos frecuente es el caso en que, por un error en la división celular, se reciben dos copias del gen paterno (alrededor del 4%), por lo cual el materno se halla ausente. Del 3 al 5% de las personas afectadas presentan diversas mutaciones y el 2% se debe a traslocaciones (cambio de la ubicación normal de los componentes) u otras reorganizaciones, usualmente en la región 15q11-13. La causa más rara conocida es aquella situación en la que el gen se halla completo, pero, sin embargo, no logra activarse (1%). Por fin, existe una amplia porción de personas afectadas (alrededor del 15%) que no responde a ninguno de los problemas citados y que es probable que se deba a la interacción con otro u otros genes que podrían desencadenar el Síndrome.

Descubierto hace medio siglo por Harry Angelman, el SA se manifiesta en 1 de cada 12.000 a 20.000 nacidos vivos, lo que lo ubica entre las enfermedades raras.
Si bien la intensidad de los síntomas varía de sujeto en sujeto, los más usuales comprenden: retraso mental, que puede resultar severo; reducida o nula capacidad lingüística en la expresión, con mejor perfomance no verbal; poca coordinación motriz, con afectación del equilibrio y el movimiento, ataxia, temblores, sacudidas, aleteos de manos; gran excitabilidad, con aparente estado de alegría constante, con risas y carcajadas; hipermotricidad, atención disminuida; convulsiones epileptoides (en aproximadamente el 80%); problemas del sueño; inconvenientes en la alimentación y muchos otros.

La expectativa de vida está cercana a la de la población general, aunque muy raramente podrán valerse por sí mismos, por lo que, pese a que pueden aprender a realizar algunas de las tareas cotidianas, necesitarán del apoyo de otras personas para desenvolverse en el día a día.
No hay manera de prevenir el SA y el tratamiento disponible hasta el momento implica atender a los síntomas, buscando reducir su impacto sobre la persona, para mejorar su calidad de vida.
Sin embargo, existen varias investigaciones en curso que permiten albergar un cauto optimismo sobre la posible reversión del síndrome.

La enzima faltante
Edwin Weeber es un investigador en el área de aprendizaje y memoria y plasticidad sináptica de la Universidad de South Florida, graduado en Microbiología en el Colegio de Medicina Baylor en Texas. Lo que lo impulsó a estudiar los problemas del cerebro fue que su abuela padecía de Alzheimer.
Como parte del plantel de un instituto de investigación cognitiva, su interés se centró en la zona denominada Hipocampo, por el rol importante que juega respecto de la memoria. Quiso la casualidad que, en otra dependencia, un grupo se hallaba estudiando el SA en ratones.
Uniendo sus estudios con el desarrollado por sus vecinos, comenzó por interesarse en las proteínas y las enzimas que interactúan con el gen UBE3A.
Llamó su atención una enzima denominada CaMKII, una mediadora importante en los procesos de aprendizaje y memoria, cuya actividad se hallaba reducida como consecuencia de las anormalidades en el gen de los animales con SA.

Tomando en cuenta este descubrimiento, los investigadores hipotetizaron que, si se pudiera regular la expresión de la mencionada enzima, los síntomas asociados a las deficiencias neurológicas podrían revertirse.
Para probar la consistencia de su teoría, cruzaron ratones con SA con otros manipulados genéticamente para que mantuvieran la actividad normal de la enzima, con el resultado de que las crías logradas no portaban el síndrome.
Esto llevó a que Weeber iniciara otra línea de investigación para restablecer los niveles de expresión de la CaMKII y revertir el cuadro.
El propio investigador cree que es posible hallar la forma de activar o suministrar la enzima farmacológicamente, aunque se inclina más por otro procedimiento, que podría brindar mejores resultados y más duraderos, que consiste en introducir genes en las neuronas del sistema nervioso central que, como en el caso de los ratones, activen la producción de la enzima.

A su vez, Weeber alienta a que se estudie el rol de esta enzima en casos de Autismo, pues tiene la sospecha de que la CaMKII podría tener incidencia en su aparición.
El trabajo se halla en los comienzos de la etapa de ensayo con animales, por lo cual transcurrirá algún tiempo hasta que se conozca su viabilidad, para pasar luego, de confirmarse los resultados,  a la experiencia con seres humanos, lo que a su vez implicará vencer ciertos escollos bioéticos.


Minociclina: un antibiótico que reduciría los síntomas
La Minociclina (o Hidroclorato de Minociclina) es un antibiótico perteneciente al grupo de las tetraciclinas, que se caracterizan por su alta efectividad y con bajo índice de efectos adversos. Particularmente, esta droga es una de las más potentes en su clase.
Existe un estudio en curso que da cuenta de importantes mejoras en el estado general de los pacientes con SA tratados con esta droga.
Este se desarrolla en la Universidad de South Florida y también involucra al Dr. Weeber,y mostró importantes mejoras en ratones a los que se les suministróMinociclina, por lo que se procedió a realizar la experiencia con un grupo de 25 niños en edades que van de los 4 a los 12 años, portadores del Síndrome, cuyos resultados preliminares se publicaron en BMC Neurology.

La dosis que se aplicó fue de 3 miligramos diarios por cada kilogramo del paciente, durante un período de 8 semanas.
Sus síntomas se midieron en tres etapas: al comenzar la experiencia, al terminarla y 8 semanas después de finalizada con instrumentos estandarizados.
En la última medición se constataron mejoras significativas en prácticamente todos los niveles: comunicación, habilidades motoras, en el lenguaje, la atención, etc.
La conclusión final de los investigadores que participaron es que los resultados son muy alentadores, puesto que, además de los avances reseñados, no se hallaron en las pruebas clínicas inconvenientes respecto de la tolerancia hacia el medicamento.
Lo que sí se señala es que se hace necesario realizar trabajos que incluyan un mayor número de sujetos que validen el presente y que, al mismo tiempo, resulta imperativo estudiar los efectos a largo plazo que puede provocar el consumo prolongado de la droga, establecer con precisión la posología y conocer con más detalle cuánto tiempo duran los efectos.
 
Levodopa: alivio de algunos déficits
De utilización frecuente en pacientes con Parkinson, que actúa sobre la hipocinesia (poca movilidad por debilitación muscular) y la rigidez y, en algunos pacientes, atenúa los movimientos involuntarios, los estudios realizados en ese campo revelaron que su prescripción (usualmente realizada junto con carbidopa o bencerazida, que ayudan a su mejor penetración en el sistema nervioso y reducen los efectos negativos) revertía los efectos de la fosforilación de algunas enzimas que determinan su expresión anormal, entre ellas, la ya mencionada CaMKII, que, como vimos, muestra evidencia de intervenir en el SA.
Los resultados obtenidos durante la fase 1 en animales de laboratorio demostraron la viabilidad, al menos teórica, respecto de la mejora en cuanto a los temblores y movimientos involuntarios y mejoraron la tonicidad muscular.

Pese a ello, las distintas instituciones intervinientes (la Fundación Síndrome de Angelman, el Hospital de Niños de Boston y distintas universidades y centros de salud norteamericanos) señalan que hasta el momento su utilización en niños no está permitida por las autoridades sanitarias, porque se carece de estudios sobre su viabilidad en los pequeños y teniendo en cuenta que, pese a las drogas que buscan reducir su toxicidad, en el largo plazo suele ser muy perjudicial.
El propósito de la fase 2, que incluye a niños de 4 a 12 años, es realizar una prueba de doble ciego durante un año que permita verificar la eficacia de este tratamiento en la población de referencia, establecer los niveles de las dosis para disminuir sus consecuencias y también durante cuánto tiempo es posible suministrar la droga sin comprometer el estado sanitario de los pacientes.

Los investigadores sospechan que los beneficios de la Levodopa podrían ir más allá de los referidos y que podrían implicar otros, los que, por prescribirse usualmente a personas mayores, no se tuvieron en cuenta en los estudios existentes referidos al medicamento, tales como los atinentes a los cognitivos y el lenguaje, entre otros.

Saber más
Por otra parte, se halla en sus primeras etapas un trabajo denominado Estudio de la Historia Natural, el cual tiene como objetivo reunir la información pertinente de un grupo numeroso de personas con SA (al menos 400), que incluye no solamente la constatación del estado clínico actual del paciente, sino conocer datos de cómo fue su evolución, qué tratamientos recibió, así como compilar los datos comunes y los diferenciales de cada uno, para armar una base de datos que permita la comparación de casos.
En este estudio, que reúne a varias instituciones del campo de la salud norteamericano, se hará también un seguimiento de los pacientes y se buscará determinar asimismo, con la mayor exactitud posible, la longevidad esperable en personas con SA.
Esta recopilación, que se estima que brindará sus primeros frutos a partir de finales del año próximo, implicará una herramienta muy importante para las investigaciones futuras.

Gaboxadol para tratamiento sintomático
Originariamente fue ensayado para tratar la discinesia (movimientos involuntarios), la Enfermedad de Huntington (enfermedad hereditaria neurodegenerativa), Alzheimer y espasticidad como ansiolítico y analgésico, lo que jamás llegó a buen puerto, dado que, además de resultar superado en efectividad por otras drogas que desplazaron su posible uso, también se reportó, en su momento (1996), que sus efectos adversos (sobre todo los referidos al insomnio), si bien no eran peligrosos, resultaban incómodos.
Recientemente, el laboratorio danés Lundbeck, que intentó su puesta en el mercado hace casi 30 años, llegó a un acuerdo con Ovid Therapeutics, su par con sede en New York, para realizar estudios sobre la aplicación de este medicamento para SA y para X Frágil, en investigaciones separadas.

En lo que respecta al Síndrome que nos convoca, se dio participación en el trabajo a dos instituciones norteamericanas dedicadas a la temática, como son la Fundación Síndrome de Angelman y la Fundación para la Terapéutica del Síndrome de Angelman, que trabajarán en conjunto con Ovid en la implementación de los estudios correspondientes.
Parten de investigaciones previas que han demostrado en experimentos con animales con SA que la droga ha tenido muy buenos resultados en la regulación de las comunicaciones sinápticas, reduciendo notablemente los movimientos involuntarios, pero también mejorando la sintomatología completa del Síndrome.
Ello se debe a que, al normalizar la interacción de las neuronas, muchos de los déficits que presentan los pacientes podrían verse notablemente atenuados con el tratamiento.
Un aspecto importante a destacar es que los investigadores aseguran que, de confirmarse los resultados obtenidos con ratones en seres humanos, el medicamento resultaría útil para pacientes de cualquier edad.

Esta investigación se encuentra en la etapa de elaboración de los protocolos y los procedimientos de la muestra y del reclutamiento de voluntarios para integrarla.
El lanzamiento del trabajo en sí se estima que se producirá durante el próximo año, resultando incierta la fecha de su culminación.
Por los excelentes resultados obtenidos en la fase anterior, los investigadores se muestran muy optimistas en que esta droga será una buena alternativa en el tratamiento no solamente del síndrome de Angelman y en el del de X Frágil, sino que podría abarcar otras patologías, entre las cuales se hallaría la Epilepsia.
Otra cuestión no menor es que se ha logrado eliminar los efectos negativos relacionados con el sueño.

Para terminar
La mayor expectativa de cualquier comunicador es poder anunciar el impactante descubrimiento de la cura para cualquier dolencia, por mínima que sea. Usualmente, ello no ocurre, sino que apenas podemos hacernos cargo de avances que aporten alguna esperanza.
Como siempre ocurre, los tiempos de las investigaciones no se condicen con las urgencias de los pacientes, pero es una buena señal comprobar que el Síndrome de Angelman se halla en la mira de los investigadores y que existen muchos más trabajos que buscan desentrañar sus mecanismos de producción, aliviar sus síntomas y/o lograr lo más ansiado: su reversión completa.

Fuentes:
- http://www.cureangelman.org/news/longshot.html
- http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01531582?term=angelman+syndrome&rank=3
- http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01281475?term=Angelman&rank=2
- http://www.angelman.org/_angelman2/assets/BioCentury_04 2015-Issue.pdf#page=8
- http://www.angelman.org/news/
- http://www.angelman-asa.org/
- http://www.angelman.org/news/upcoming-angelman-syndrome-clinical-trial/