El 21 es el segundo cromosoma humano totalmente secuenciado (el primero fue el 22), pero su repercusión es inmensa porque las alteraciones en la actividad del cromosoma 21 están asociadas, entre otras, a un cuadro de tanta repercusión social como es el síndrome de Down.

Se trata de un trabajo realizado conjuntamente por un consorcio internacional de 62 investigadores liderado principalmente por Japón y Alemania, dentro del proyecto Genoma.

Para quienes seguimos de cerca la problemática del síndrome de Down en su más amplia perspectiva -tanto científica como humana- vemos con satisfacción la conclusión de este primer capítulo de la historia que se inició en 1959 cuando Lejeune, en París, descubrió que el síndrome de Down se debía a la existencia de tres cromosomas 21 en lugar de dos, en el núcleo de las células. Esto significa que las células poseen tres copias de los genes propios de ese cromosoma, en lugar de dos, y que por lo tanto los genes actuarán -se expresarán- con una intensidad que será mayor o, al menos, distinta de la de las células normales. Ello repercutirá en un desequilibrio por exceso o por defecto en la producción de ciertos materiales biológicos necesarios para el correcto desarrollo y función de determinados órganos y sistemas. Uno de ellos es el sistema nervioso y concretamente el cerebro, cuya alteración funcional ocasiona la deficiencia mental. De acuerdo con los datos expuestos en este trabajo, el cromosoma 21 está compuesto por 33,5 millones de pares de bases en su brazo largo y por 285 mil en su brazo corto, con una longitud ligeramente superior a la del cromosoma 22.

Uno de los hallazgos más llamativos ha sido el pequeño número de genes que parecen ubicarse en su interior cuando se compara con el de otros cromosomas. Se calculaba que en él habría entre 500 y 1000 genes, pero sólo se han encontrado 225 (127 ya conocidos y 98 previsibles), más 59 pseudogenes. Esta cifra contrasta con la del cromosoma 22 que, siendo de tamaño parecido, posee 545 genes. Hay quien ha dicho que el cromosoma 21 es una especie de "páramo" o "desierto"; de hecho hay una región de 7 megabases que sólo posee un gen.

Si el número de genes existentes en los cromosomas 21 y 22 fuera un índice de los que hubiera en el resto de los cromosomas, tendríamos que recalcular a la baja el total de genes de nuestro genoma, hasta unos 40.000 en lugar de los 100.000 inicialmente previstos. Bien es verdad, sin embargo, que hay regiones en otros cromosomas que poseen una densidad mucho mayor de genes por unidad de longitud. Dentro del cromosoma 21 la ubicación de los genes es muy irregular, siendo la densidad más alta cuanto más nos alejamos al extremo del brazo largo. En el brazo corto sólo se ha aislado hasta ahora un gen.
Esta relativa escasez de genes en el cromosoma 21 puede explicar la mayor viabilidad y esperanza de vida de las personas engendradas y nacidas con trisomía del cromosoma 21, en comparación con las que son engendradas con trisomías de otros cromosomas. En efecto, cuantos más genes haya en un cromosoma, su triple presencia en caso de trisomía (tres copias por gen en lugar de dos) ocasionará muchos más problemas y errores de desarrollo que si el cromosoma tuviera pocos genes. Por eso, muchos fetos con síndrome de Down son viables y, una vez que nacen, las personas alcanzan una media de vida de alrededor de 56 años; mientras que fetos con trisomías en otros cromosomas no suelen ser viables o mueren prematuramente.

Las funciones que cumplen los genes ya conocidos del cromosoma 21 son múltiples y de gran trascendencia. Existen no menos de 10 kinasas, 5 moléculas de adhesión celular, 5 implicados en vías de ubiquitinación, varios factores de transcripción, varios receptores entre los que destacan 5 de la familia del interferón, varios canales iónicos, además de proteínas estructurales relacionadas con el colágeno. Sin duda, la secuenciación recién conseguida ha de facilitar la identificación de todos los genes presentes y la dilucidación de su función. Quien desee conocer todos los genes identificados hasta ahora en el cromosoma 21, puede realizar una consulta genética.

Pero nos queda todavía un largo camino por recorrer; comprender cuál es la función biológica que todos los genes desempeñan y, sobre todo, cuál es la alteración concreta que provocan cuando el organismo dispone de tres copias en lugar de dos. Por ejemplo, desconocemos cuáles son los genes del cromosoma 21 que participan en el desarrollo del cerebro y en el despliegue de sus múltiples funciones. Y menos sabemos todavía por qué tres copias de un determinado gen provoca una determinada alteración patológica. Para responder a estas preguntas nos valemos de diversos abordajes de investigación, destacando entre ellos la utilización de ratones a los que quitamos o añadimos genes que sabemos que se encuentran también en el cromosoma 21 humano. De este modo, analizando lo que tales manipulaciones provocan en la vida y actividad del ratón podemos inferir lo que puede ocurrir en la especie humana.

La secuenciación ha confirmado la coincidencia de amplias zonas del cromosoma 21 humano con la del cromosoma 16 del ratón. Por eso está resultando tan útil el modelo de ratón con trisomía parcial del cromosoma 16 que se está analizando en varios laboratorios, entre ellos el de la Universidad de Cantabria, en España, para comprender distintos fenómenos del síndrome de Down.
Además de la importancia del cromosoma 21 en la patogenia del síndrome de Down, se conocen mutaciones de genes en este cromosoma que contribuyen a la aparición de otras enfermedades monogénicas. Así por ejemplo, diversas mutaciones en el gen APP producen formas familiares de enfermedad de Alzheimer; en el gen SOD1 la esclerosis lateral amiotrófica; en el gen AIRE una enfermedad poliglandución con alteraciones de genes del 21 (aunque no han sido clonados) algunos tipos de sordera recesiva (genes DFNB8 y DFNB 10), el síndrome de Usher tipo I (USH 1 E), la predisposición a ciertas leucemias (AML1), la holoprosencefalia (HPE1). Es posible que también algún gen del 21 participe en la depresión con componente maníaco. Se sabe desde hace tiempo que ciertas leucemias infantiles son algo más frecuentes en el síndrome de Down. En cambio, es posible que en este cromosoma exista un gen supresor de tumores, y que ello explique la menor incidencia de tumores sólidos que se aprecia en el síndrome de Down.

Un último comentario. Que en el síndrome de Down existan tres copias de cromosoma 21 no significa que existan tres copias de todos sus genes en todos los individuos, ni que todos ellos se expresen de la misma manera. Eso explica la extraordinaria heterogeneidad entre las distintas personas con síndrome de Down, en sus características biológicas, en sus potencialidades y en sus logros individuales. Como personas que son, su rica biografía es el resultado de la interacción entre su dotación genética y el ambiente en el que está inmersa. Nuestro reto es dotarlo de un ambiente capaz de extraer el cien por cien de su potencialidad genética.

Fuente: Canal Down 21